Traitement adjuvant HER2+

Les médecins du Centre des maladies du sein du CHU de Québec – Université Laval se sont réunis pour définir les options d’investigation et de traitement issues des standards éprouvés dans la littérature. Le document qui en découle est une aide guidant notre pratique. Cependant, le jugement est toujours de mise selon les conditions médicales particulières ou l’opinion du patient.

La participation à un essai clinique est toujours favorisée lorsque la patiente y est éligible.

Tests diagnostiques

Une tumeur est considérée HER2 positive si [1,2]:

Immunohistochimie (IHC) pour la protéine HER2 à 3+

FISH positif:
- Nombre moyen de copies HER2 ≥6.0 signaux/cellule (sonde unique)
- Ratio HER2/CEP17 ≥2.0 avez nombre moyen de copies HER2 ≥4.0 signaux/cellule
Trois situations particulières :
- Ratio HER2/CEP17 <2.0 avec nombre moyen de copies HER2 ≥6.0 : La révision de 2018 suggère de faire une IHC. Si 3+, « HER2 positif », si 0-1 « HER2 négatif mais avec un commentaire », si 2+, refaire décompte avec un autre observateur est si reste idem, conclure « HER2 positif ».
- Ratio HER2/CEP17 ≥2.0 avec nombre moyen de copies HER2 <4.0 : La révision de 2018 suggère de faire IHC, Si 3+, « HER2 positif », si 0-1, « HER2 négatif avec commentaire », si IHC 2+, refaire décompte ISH et si reste idem, « HER2 négatif avec commentaire »
- Ratio HER2/CEP17 <2.0 avez nombre moyen de copies HER2 ≥4.0 mais <6.0 : La révision de 2018 suggère de faire IHC, Si 3+, « HER2 positif », si 0-1, « HER2 négatif », si 2+, refaire décompte avec un autre observateur est si reste idem classifier comme « HER2 négatif avec commentaire »

Dans ces cas particuliers de « négatifs avec commentaire », on devrait discuter la possibilité de répéter le test sur un autre prélèvement (ganglion ou autre partie de la tumeur). Si le résultat demeure dans la même catégorie, ces cas devraient être discutés en comité des tumeurs car le support de la littérature est faible au sujet de bénéfice ou non d’une thérapie ciblée HER2.

À qui doit-on donner un traitement anti-HER2?

Un traitement par trastuzumab est indiqué chez les patientes avec HER2 + et [3] :

Ganglions positifs
Ganglions négatifs avec un T> 1 cm
Le traitement peut être considéré chez les patientes avec ganglions négatifs et avec un T1b et dans certains cas de T1a, surtout si les récepteurs hormonaux sont négatifs. De plus, les deux conditions suivantes doivent être remplies :
- Les patientes doivent recevoir une chimiothérapie adjuvante (le trastuzumab seul n’est pas recommandé chez les patientes qui ne reçoivent pas de chimiothérapie adjuvante)
- Les patientes doivent avoir une fraction d’éjection normale

Bien que le traitement anti-HER2 ne soit pas donné d’emblée à toutes les patientes avec des tumeurs de ≤1 cm, il semble qu’elles aient un risque plus élevé de récidive que les patientes avec des tumeurs HER2-négatives (survie sans récidive, 77% vs. 94%) [4]. Parmi les petites tumeurs HER2+, le risque de récidive semble aussi plus important si en plus, les récepteurs hormonaux sont négatifs [5]. Ces situations (T1a et T1b) devraient être discutées en comité des tumeurs. Une étude de phase II réalisée chez les patientes avec tumeurs de moins de 3 cm (42% T1c et 49% des T1a-T1b) a démontré des taux de survie sans maladie à 7 ans de 93,3% avec un traitement de paclitaxel et de trastuzumab [6,7]. Également, dans une autre étude de phase II de docetaxel-cyclophosphamide et de trastuzumab, 95 patientes avaient une tumeur de moins de 1 cm et à 3 ans, la survie sans maladie (DFS) était de 100% [8].

Types de chimiothérapie à favoriser chez patientes HER2+

Les guidelines de l’ASCO de 2020 suggèrent que le trastuzumab peut être administré avec n’importe quel régime de chimiothérapie adjuvante acceptable [9]. La portion de trastuzumab ne doit pas être administrée de façon concomitante avec l’anthracycline en raison des risques accrus de cardiotoxicité. Cependant, il est préférable que le trastuzumab soit administré de façon concomitante à la taxane et non de façon séquentielle.

Régimes avec anthracyclines :
- AC ×4-paclitaxel hebdo ×12 + trastuzumab (concomitant au paclitaxel)
- AC ×4-docetaxel ×4 + trastuzumab (concomitant au docetaxel)
- FEC-D + trastuzumab concomitant au docetaxel
- AC ×4 Dose-dense suivi de Paclitaxel et trastuzumab ~~Dose-dense~~ [10].
Régime sans anthracyclines :
- TCH ×6 (docetaxel/carboplatin/trastuzumab)
- Paclitaxel hebdomadaire ×12 + trastuzumab concomitant (étudié dans les tumeurs T1N0 principalement)
- TC ×4 (docetaxel/cyclophosphamide) + trastuzumab concomitant

Pour les patientes avec tumeurs à risque plus faible (par ex.: ganglion négatif) :

Le régime paclitaxel hebdomadaire x 12 avec trastuzumab a été étudié en phase II, où 49,4% des tumeurs étaient T1a-T1b, 41,6% des T1c et 98,5% N0. À 7 ans, la survie sans maladie (DFS) est de 93,3% [6,7]. A noter que seulement 39 patientes sur 406 dans cette étude avaient des tumeurs entre 2 et 3 cm. C’est le régime que nous recommandons généralement pour les tumeurs ≤2 cm (≤T1c) N0 et il est raisonnable de le donner pour des tumeurs de 2-3 cm chez des patientes sélectionnées.

Le régime TC (docetaxel/cyclophosphamide) avec trastuzumab a été étudié en phase II, patients N0 ou N1 (incluait 95 patientes avec des tumeurs de moins de 1 cm N0 et 79,3% au total étaient N0) [8]. À 3 ans, la survie sans maladie (DFS) de 93,5% N+, 97,8% N- et 100% T1a-T1bN0. Peut être utilisé dans certaines circonstances où on veut diminuer le risque de cardiotoxicité en particulier chez des tumeurs N0 qui ne rencontreraient pas les critères de l’étude avec Paclitaxel hebdo ×12 et trastuzumab ou que l’on juge à plus haut risque.

Chez les patientes ayant des ganglions négatifs, les régimes d’anthracyclines et de taxanes séquentielles ou TCarboH ont été étudiés dans les grands essais cliniques et peuvent aussi être considérés chez des patientes que l’on juge à risque plus élevé.

Pour les patientes à plus haut risque (ex : ganglions positifs)

On suggère un régime d’anthracycline et taxanes séquentielles ou TCarboH. Basé sur les données d’une méta analyse qui ont démontré un meilleur taux de survie sans récidive à 10 ans (86% vs. 82% mais il n’y a pas de différence de survie globale [10]), le régime AC DD suivi de taxane et trastuzumab peut être considéré chez les patientes jugées à risques et capables de tolérer le traitement. Sinon, un régime standard avec anthracycline suivi de taxane et trastuzumab demeure un très bon choix.

Il y a actuellement beaucoup de discussions sur l’utilisation de l’anthracycline. Une tendance à ne plus utiliser d’anthracycline afin de limiter les risques de cardiotoxicité est supportée par plusieurs experts mais les opinions demeurent partagées. Des données en néoadjuvant avec l’étude TRAIN2 ont montré des bénéfices potentiels à éviter l’anthracycline avec un taux inférieur de neutropénie fébriles (10 vs 1 %) et une moins grande baisse de la FE cardiaque (22% vs. 36%) avec un OS identique à 3 ans de suivi [11].

Donc, pour les patientes avec facteurs de risque cardiaque ou crainte de cardiotoxicité des régimes sans anthracycline sont à considérer.

Les patientes avec une fraction d’éjection limite ou avec des facteurs de risque cardiaques pourraient être évaluées en cardiologie avant de débuter une thérapie à base de trastuzumab.

Pertuzumab

L’essai clinique randomisé APHINITY a étudié l’ajout de pertuzumab au trastuzumab en adjuvant chez les patientes HER2+. Les résultats globaux ont montré une amélioration de 1,7% (HR 0,81 p = 0,045) de la survie sans récidive invasive (IDFS) en faveur de la combinaison, au dépend d’une augmentation de la diarrhée (9,8% de grade ≥ 3 dans le groupe pertuzumab vs. 3,7% dans le groupe placebo). Les résultats de la 2ème analyse intérimaire publiés en 2021 confirment l’absence de bénéfice chez la population ganglions négatif, la différence à 6 ans pour la survie sans récidive invasive (IDFS) était de 0.1% (HR 1.02; 95%CI 0.69-1.53) et alors que chez les patientes ganglions positifs, la différence était de 4.5% (1.9-7.1) (HR 0.72 ; 95%CI 0.59-0.87) en faveur de la combinaison [12]. Un bénéfice de survie n’a cependant pas été montré à ce jour. L’ASCO, le NCCN et les lignes directrices de St-Galen suggèrent que le pertuzumab peut-être ajouté chez des patientes à haut risque de récidive ganglions positifs.

Les patientes avec ganglions positifs (sans égard au statut des récepteurs hormonaux) qui n’ont pas reçu de traitement néoadjuvant peuvent être discutées en comité des tumeurs pour la possibilité d’ajout de pertuzumab pour une période d’un an concomitant au trastuzumab. Pour l’instant, l’INESSS ne l’a pas encore accepté.

À noter que le trastuzumab et le pertuzumab peuvent être donnés pendant la radiothérapie sans problème.

Biosimilaire de trastuzumab

Le biosimilaire du trastuzumab CT-P6 (Herzuma ®) a été accepté en comparaison avec l’original par une étude de phase 3 démontrant une équivalence à moindre coût [13]. Son approbation par l’INNESS en fait un usage reconnu sauf dans l’association avec le pertuzumab en néoadjuvant.

Trastuzumab en sous-cutané

Il a été approuvé en 2013 par la FDA à dose de 600mg s/c q 3sem. Avec taux de pCR idem selon l’étude PrefHer [14]. L’étude HannaH confirme un pCR identique mais observe des taux sériques plus élevés ayant comme conséquences plus de neutropénies fébriles [15]. Cependant, des avantages de satisfaction des patients et de coût global sont constatés. L’INESSS accepte en adjuvant mais pas en métastatique. Le contexte COVID et moins de visites à l’hôpital sont à considérer. Le comité pharmacologique du CHU de Québec, a considéré son usage de remplacement en IV, en situation où les salles de traitements doivent être réduites en termes d’occupation et son usage doit être effectué en milieu hospitalier pour le moment.

Thérapie anti-Her2 prolongées

L’étude ExteNET a étudié l’ajout du neratinib après 1 année de trastuzumab en adjuvant. Au suivi de 5 ans, la survie sans récidive invasive (IDFS) était de 90,2% dans le groupe neratinib et 87,7% dans le groupe placebo (HR 0,73, p = 0,0083), au dépend d’une augmentation de la diarrhée (41% de grade 3-4 vs 2% dans le groupe placebo) [16,17]. Une différence était vue chez les patientes avec récepteurs hormonaux positifs mais pas chez les récepteurs hormonaux négatifs. Une mise à jour chez la population avec récepteurs hormonaux positifs et ayant débuté le neratinib moins d’un an après la fin du trastuzumab montre un bénéfice de IDFS de 5.1% à 5 ans (passant de 85.7% à 90.8% avec l’ajout du neratinib pour un an). Par contre, pas d’avantage de survie globale à ce jour démontré [18]. En utilisant la stratégie de dosage progressif combiné avec la prise de lopéramide au besoin comme dans l’étude CONTROL, on obtient un meilleur contrôle des effets secondaires (surtout la diarrhée) rendant le traitement plus tolérable [19]. L’ASCO, le NCCN et St-Galen suggèrent que le neratinib peut être utilisé chez les patientes à haut risque de récidive avec ganglions positifs et récepteurs hormonaux positifs. Peut être discuté chez les patientes motivées, jugées à risque élevé de récidive (par ex.: ganglions positifs) récepteurs hormonaux positifs selon la disponibilité du produit. Un programme de compassion est actuellement disponible au Québec ou sinon on peut faire une demande comme patient d’exception. Chaque cas devrait être discuté en clinique des tumeurs.

Hormonothérapie

Chez les patientes avec récepteurs hormonaux positifs, une hormonothérapie est à débuter à la suite de la chimiothérapie adjuvante sans attendre la fin de la thérapie anti-her2 et selon les mêmes principes que pour les patientes avec récepteurs hormonaux positifs (RH+) et HER2 négatif, Voir les lignes de pratiques du traitement adjuvant récepteurs hormonaux positifs.

Suivi du trastuzumab et ajustement selon la fraction d’éjection cardiaque

Une échographie cardiaque ou une ventriculographie isotopique (MUGA) devrait être faite selon le schéma suivant :

Avant de débuter toute chimiothérapie
Si chimiothérapie avec anthracyclines, répéter après la fin des anthracycline (avant de débuter le trastuzumab)
Aux 3 mois pendant le trastuzumab
Un dernier 6 à12 mois après la fin du trastuzumab

Lorsque disponible l’échographie cardiaque est favorisé afin de limiter les radiations.

Suivi cardiaque du trastuzumab
FE supérieur ou égal à 50 %
Baisse de FE supérieure ou égale à 15 % de la valeur de base :
Continuer T : MUGA ou ÉCHO après 4 semaines

Baisse de moins de 10 % de valeur de base et valeur supérieure ou égale à 45 % :	Baisse supérieure ou égale à 10 % de valeur de base :
Continuer T Référence en cardiologie	Suspendre T MUGA ou ÉCHO après 4 semaines Référence en cardiologie
Si inférieur ou égal à 44 % :
Suspendre T MUGA et ÉCHO après 4 semaines Référence en cardiologie

* % = % absolu

FE = Fraction d’éjection

T = trastuzumab

* Veillez prendre note que le guide suivant a été mis à jour en date du 21/04/2021. N’hésitez pas à consulter des sites références pour vous gardez à jour et assurer l’efficacité de vos suivis.

Ne pas reproduire sans permission

Références

Annexe 1. Types de chimiothérapie

AC : doxorubicine 60 mg/m2 + cyclophosphamide 600 mg/m2 q 21 jours ×4 cycles suivi de trastuzumab q 21 jours ×1 an

AC-paclitaxel hebdo : doxorubicine 60 mg/m2 + cyclophosphamide 600 mg/m2 q 21 jours ×4 cycles suivi de paclitaxel 80 mg/m2 q 1 sem ×12. Débuter le trastuzumab avec le paclitaxel q 1 semaine pendant le paclitaxel puis q 21 jours ×1 an)

FE100C-D : 5-Fluouracil (5-FU) 500 mg/m2 + epirubicine 100 mg/m2 + Cyclophosphamide 500 mg/m2 q 21 jours ×3 cycles suivi de docetaxel 100 mg/m2 q 21 jours ×3 cycles. Débuter le trastuzumab avec le docetaxel et continuer q 21 jours ×1 an

TC : docetaxel 75 mg/m2 + cyclophosphamide 600 mg/m2 q 21 jours ×4 cycles. Débuter le trastuzumab avec le docetaxel q 21 jours ×1 an

TCH : docetaxel 75 mg/m² + carboplatin AUC 6 q 21 jours ×6 cycles + trastuzumab (le trastuzumab est donné q 21 jours durant la chimiothérapie puis aux 21 jours après la fin de la chimiothérapie jusqu’à 1 an total)

AC DD : doxorubicine 60 mg/m2 + cyclophosphamide 600 mg/m2 q 14 jours ×4 cycles suivi de paclitaxel 80 mg/m2 q 1 sem ×12. Débuter le trastuzumab avec le paclitaxel q 1 semaine pendant le paclitaxel puis q 21 jours ×1 an)

AC DD taxol q 2 semaines : doxorubicine 60 mg/m2 + cyclophosphamide 600 mg/m2 q 14 jours ×4 cycles suivi de paclitaxel 175 mg/m2 q 2 sem ×6. Débuter le trastuzumab avec le paclitaxel q 1 semaine pendant le paclitaxel puis q 21 jours ×1 an)

Neratinib : 120 mg die semaine 1; 160 mg die semaine 2 puis 240 mg die pour total 1 an avec lopéramide PRN (max 16 mg par jour)

TDM-1 : 3.6 mg/kg q 21 jours pour un total de 14 doses

Dose de trastuzumab : Aux 3 semaines : dose de charge 8 mg/kg puis doses subséquentes 6 mg/kg

À propos

Traitement adjuvant HER2+

Tests diagnostiques

À qui doit-on donner un traitement anti-HER2?

Types de chimiothérapie à favoriser chez patientes HER2+

Pertuzumab

Biosimilaire de trastuzumab

Trastuzumab en sous-cutané

Thérapie anti-Her2 prolongées

Hormonothérapie

Suivi du trastuzumab et ajustement selon la fraction d’éjection cardiaque

“De la survie à la qualité de vie depuis 50 ans”

Services

Ressources

À propos

S’impliquer

© Tous droits réservés | Centre des maladies du sein Deschênes-Fabia

À propos

Traitement adjuvant HER2+

Tests diagnostiques

À qui doit-on donner un traitement anti-HER2?

Types de chimiothérapie à favoriser chez patientes HER2+

Pertuzumab

Biosimilaire de trastuzumab

Trastuzumab en sous-cutané

Thérapie anti-Her2 prolongées

Hormonothérapie

Suivi du trastuzumab et ajustement selon la fraction d’éjection cardiaque

“De la survie à la qualité de vie depuis 50 ans”

Services

Ressources

À propos

S’impliquer

© Tous droits réservés | Centre des maladies du sein Deschênes-Fabia

Informations que nous collectons