À propos

Traitement adjuvant RH+ et HER2-

Les médecins du Centre des maladies du sein du CHU de Québec – Université Laval se sont réunis pour définir les options d’investigation et de traitement issues des standards éprouvés dans la littérature. Le document qui en découle est une aide guidant notre pratique. Cependant, le jugement est toujours de mise selon les conditions médicales particulières ou l’opinion de la patiente.

 

Ce guide de pratique cible l’ensemble des thérapies recommandées en cancer du sein localisé exprimant les récepteurs de l’œstrogène ou de la progestérone. Pour les cancers du sein triple négatif ou les thérapies spécifiques aux cancers du sein exprimant le HER2, des guides de pratiques spécifiques sont disponibles sur le site du centre des maladies du sein (https://maladiesdusein.ca/a-propos/lignes-directrices/).

 

La participation à un essai clinique est encouragée lorsque la patiente y est éligible.

 

Un modèle de prédiction peut être utilisé comme support à la discussion avec la patiente des différentes options de traitement adjuvant bien que celui-ci ne tienne pas compte des signatures géniques et des différents types de thérapie endocriniennes ou des nouvelles thérapies ciblées. Les bénéfices y sont exprimés en termes de survie globale mais sans information sur la récidive : https://breast.predict.nhs.uk/

Thérapies endocriniennes

À qui doit-on offrir un traitement endocrinien?

À toutes les patientes ayant un cancer du sein infiltrant ou microinfiltrant avec des récepteurs hormonaux positifs. La positivité des récepteurs hormonaux (œstrogéniques ou progestatifs) est définie comme ≥ 1% des cellules positives.

 

À noter que bien que le seuil de positivité ait été abaissé à ≥1% en 2010 1, le jugement clinique doit être utilisé dans le cas de cancers avec des récepteurs faiblement positifs (1%-10%) quant à la décision de prescrire un traitement endocrinien. En effet, la plupart des études phares sur le traitement endocrinien adjuvant ont été réalisées avant 2010 chez les femmes avec ≥10% de positivité des récepteurs hormonaux, ce qui était la norme à l’époque. En ce sens, une nouvelle catégorie est définie dans le document « ASCO/CAP Guideline update » publié en 2020 soit : récepteurs d’œstrogènes faiblement positifs lorsque la positivité se situe entre 1% et 10% 2, ce qui représente 2%-3% des cancers du sein récepteurs hormonaux positif 3. Les bénéfices du traitement endocrinien dans cette catégorie sont plus incertains et moins bien documentés. Le commentaire mis sur les rapports de pathologie est le suivant:

 

”Ce carcinome montre à l’étude immunohistochimique une faible expression pour les récepteurs d’œstrogène (1 à 10% des cellules). Il y a peu de données dans la littérature concernant le bénéfice d’une thérapie endocrinienne pour cette catégorie de patients. Les quelques données actuellement disponibles suggèrent toutefois un possible bénéfice, rendant ainsi les patients éligibles à une thérapie endocrinienne. Il est aussi à noter que ces carcinomes invasifs faiblement positifs pour les récepteurs d’œstrogènes ont souvent un profil d’expression génique se rapprochant davantage des carcinomes ER-négatifs.

Selon les dernières recommandations de l’ASCO/CAP, en raison de la faible expression pour les récepteurs d’œstrogène sur ce spécimen biopsique, il serait préférable de reprendre l’évaluation de cette tumeur à partir du spécimen chirurgical.”

Quelle thérapie endocrinienne doit être donnée?

Le choix du traitement endocrinien dépend du statut de ménopause. Le NCCN 4 définit la ménopause comme ceci :

  • Ovariectomie bilatérale
  • Âge ≥60 ans;
  • Âge <60 ans et l’une des conditions suivantes:
    • Aménorrhée de >12 mois en l’absence de chimiothérapie, tamoxifène, ou suppression ovarienne, et FSH et œstradiol dans les seuils de ménopause;
    • Aménorrhée ≥12 mois induite par la chimiothérapie avec dosage de FSH et d’œstradiol compatible avec une ménopause à des évaluations sériées.
    • Dosage de FSH et œstradiol compatible avec une ménopause, lorsque traitée avec tamoxifène

*** Attention***. Le tamoxifène peut altérer les dosages de la FSH et d’estradiol 5 et il faut donc être très prudent. Si une décision est prise de changer pour un inhibiteur de l’aromatase chez une patiente sous tamoxifène de statut ménopausique incertain, des dosages d’œstradiol sériés devraient être effectués.

 

Comme nous en discuterons ci-bas, il y a plusieurs modulations de la thérapie endocrinienne quant au choix de la molécule et à la durée. Retenons cependant les bénéfices du traitement endocrinien. La méta-analyse de l’EBCTCG de 2011 6 a montré un bénéfice significatif du tamoxifène pendant 5 ans soit une diminution de 39% de la récidive et de 30% de la mortalité.

 

 

Tamoxifène 5 ans

Contrôle

Différence absolue

 

Récidive à 15 ans

33,0%

46,2%

13,2%

RR=0,61 p<0,00001

Décès par cancer du sein à 15 ans

23,9%

33,1%

9,2%

RR=0,70 p<0,00001

 

L’évaluation de l’adhésion à la médication endocrinienne est importante dans le suivi de la patiente. La « meilleure pilule est celle que la patiente prend ». Des études démontrent que 31% à 47% des patientes ont cessé de prendre leur médication endocrinienne avant les 5 ans prescrits 7,8.

Choix du traitement chez les patientes préménopausées

Le choix du traitement dépend du risque de récidive, des comorbidités et de la préférence de la patiente :

  • Chez les femmes à faible risque de récidive :
    • Tamoxifène ×5-10 ans
  • Chez les femmes à haut risque de récidive$$
    • Suppression ovarienne avec un inhibiteur de l’aromatase ×5 ans (premier choix à discuter, mais davantage d’effets secondaires)
    • Suppression ovarienne avec tamoxifène ×5 ans
    • Tamoxifène ×10 ans
    • Tamoxifène ×2-5 ans suivi d’un inhibiteur de l’aromatase × 5 ans si devient ménopausée, selon des dosages sériés d’œstradiol.

 

$$L’ASCO considère les femmes à haut risque de récidive comme étant celles à qui on offrirait une chimiothérapie, ainsi que les femmes très jeunes (≤35 ans) 9. Les guidelines de St-Gallen considèrent que les patientes à risque génomique intermédiaire élevé ou celles avec ganglions positifs sont à haut risque de récidive et on devrait leur proposer une suppression ovarienne 10,11. Pour les autres patientes, le jugement clinique est de mise en utilisant les facteurs pronostics (âge, stade, grade, degré de positivité des récepteurs hormonaux, et Ki-67).

 

*** Lorsqu’un traitement endocrinien intensifié incluant une suppression ovarienne est choisi, on suggère l’agoniste LHRH gosereline (gosereline à raison de 3.6 mg s.c. q 28 jours). Cela est débuté après la chimiothérapie. L’inhibiteur de l’aromatase peut être débuté après 2 doses de gosereline. Sous gosereline (particulièrement si gosereline et inhibiteur de l’aromatase) la vérification des niveaux d’œstradiol doit être faite à la 2ieme dose et q 3-6 mois pour un an. À tout moment, si la patiente montre des signes de reprise de la fonction ovarienne, on devrait vérifier le taux d’œstradiol.

 

***À noter que dans l’étude SOFT, la triptoreline était utilisée à raison de 3.75 mg i.m. q 4 semaines. Au Canada, la triptoreline n’est pas approuvé pour le cancer du sein alors que la gosereline est approuvée chez les patientes pré-ménopausées “comme remplacement de la chimiothérapie adjuvante”.

Discussion

Les évidences les plus robustes qui guident le choix de la thérapie hormonale chez les patientes préménopausées reposent principalement sur les études SOFT et TEXT. L’étude SOFT comparait les groupes tamoxifène seul (TAM), tamoxifène et suppression ovarienne (TAM+SO) et inhibiteur de l’aromatase et suppression ovarienne (IA+SO) pour une durée de 5 ans chez des patientes préménopausées. L’étude TEXT comparait les groupes TAM+SO et IA+SO. L’exemestane était l’inhibiteur de l’aromatase dans les deux études. La chimiothérapie était optionnelle.

 

Les bénéfices du traitement endocrinien combiné avec une suppression ovarienne sont surtout présents pour les patientes à plus haut risque de récidive, soit celles en général dont les caractéristiques justifient l’emploi d’une chimiothérapie ou chez les patientes très jeunes ≤35 ans.

 

Une mise à jour avec un suivi de 12 ans de SOFT et TEXT a été publiée en 2022-2023 12,13. Celle-ci montre une amélioration statistiquement significative de la survie sans récidive (DFS) avec la suppression ovarienne et l’exemestane par rapport à la suppression ovarienne avec le tamoxifène (différence de 4,0% p<0,001), mais pas d’amélioration de la survie globale (différences de 0,1%, p=0,84) 13.

 

Survie sans récidive à 12 ans dans l’étude SOFT 12

DFS à 12 ans dans SOFT:

Tamoxifène seul

Tamoxifène + suppression ovarienne

Exemestane + suppression ovarienne

Global

71,9%

76,1%

(p=0,03)

79,0%

Chimiothérapie adjuvante ou néoadjuvante

64,7%

70,4%

 

71,6%

 

Pas de chimiothérapie

80,2%

82,4%

 

88,0%

 

 

 

 

 

N.B. 53,9% des évènements étaient des récidives à distance

DFS : survie sans maladie

 

Survie sans récidive à 12 ans, combinaison des études SOFT et TEXT13

DFS à 12 ans dans SOFT et TEXT combiné

Tamoxifène + suppression ovarienne

Exemestane + suppression ovarienne

Globale

75,9%

80,5%

 

 

 

Survie globale à 12 ans dans l’étude SOFT 12

Survie globale à 12 ans

Tamoxifène seul

Tamoxifène + suppression ovarienne

Exemestane + suppression ovarienne

Globale ITT (inclus 12% de HER2+)

 

Globale RH+ HER2 négatif

86,8%

 

 

 

87,7%

89,0%

 

 

 

88,8%

89,4%

 

 

 

90,9%

Chimiothérapie adjuvante ou néoadjuvante

 

Chimio, RH+ HER2 négatif

78,9%

 

 

 

78,8%

83,6%

 

 

 

81,1%

 

 

82,9%

 

 

 

84,4%

Pas de chimiothérapie

 

Pas de chimio RH+ HER2 négatif

95,8%

 

 

 

95,2%

 

 

96,1%

97,1%

 

 

96,9%

 

Survie sans métastases à distances à 12 ans-SOFT 2023 (inclus les HER2+)

Survie sans métastases à distance à 12 ans

Tamoxifène seul

Tamoxifène + suppression ovarienne

Exemestane + suppression ovarienne

Globale

84,8%

86,2%

87,8%

Chimiothérapie adjuvante ou néoadjuvante

 

77,7%

79,6%

Pas de chimiothérapie

 

95,9%

97,7%

 

 

 

 

Survie globale à 12 ans, combinaison SOFT et TEXT 13

 

Tamoxifène + suppression ovarienne

Exemestane + suppression ovarienne

Globale (ITT, inclus HER2+)

89%

90,1%

Sous-groupe HER2 négatif

88,8%

90,8%

 

Pour aider à quantifier le bénéfice absolu, un score peut être calculé à partir des caractéristiques pathologiques. Ce score est basé sur un suivi à 8 ans. Il peut être un outil aidant la prise de décision partagé. Le lien est : https://rconnect.dfci.harvard.edu/CompositeRiskSTEPP/

 

Considérant les effets secondaires de la suppression ovarienne contre les bénéfices potentiels, il est de notre opinion que la suppression ovarienne peut être proposée à la patiente, mais que la décision finale doit être prise après discussion avec la patiente, au cas par cas, et en prenant en compte les bénéfices escomptés, le risque de récidives et les toxicités plus grandes 14,15.

 

Peu importe les décisions de traitement, il faut toujours considérer les effets secondaires et le fait que l’adhésion au traitement doit être suivie. Dans les cas où la patiente a été initialement traitée avec un inhibiteur de l’aromatase et une suppression ovarienne, une désescalade peut être faite à l’aide de tamoxifène avec suppression ovarienne puis tamoxifène seul si cette combinaison n’est aussi pas tolérée.

Quel type de chimiothérapie pour les patientes avec ganglions positifs.

Nous favorisons des protocoles de chimiothérapie incluant anthracyclines et taxanes à moins de contre-indication, pour une durée de 18 à 24 semaines selon les protocoles :

    • AC × 4 DD et Taxol × 12
    • AC × 4 DD et Taxol q 2 semaines × 4
    • FEC-D (5-FU, épirubicine, cyclophosphamide aux 3 semaines × 3, puis docetaxel aux 3 semaines × 3).
    • AC × 4 puis Paclitaxel hebdomadaire × 12
    • AC × 4 puis Docetaxel aux 3 semaines × 4

A noter que la méta-analyse du EBCTCG publiée en 2019 démontre que de prescrire une chimiothérapie administrée plus intensément (dose-dense) entraine une réduction en valeur absolue du risque de récidive d’un cancer du sein à 10 ans de 4.3% et une réduction du risque d’en mourir de 2.8% sans augmentation de la mortalité secondaire à d’autres causes [9]. 

Cette réduction est vue et significative autant chez les patients avec tumeur triple négative que chez celles avec récepteurs hormonaux positifs; même si cette réduction de récidive est proportionnelle dans ces 2 sous-groupes, la diminution absolue de la récidive à 10 ans, est plus importante chez les patientes avec RH- que RH+ (3.7% vs. 3.1%) mais reste significative aussi dans ce sous-groupe.

Choix du traitement chez les patientes ménopausées

  • Inhibiteur de l’aromatase (anastrozole, letrozole ou exemestane) ×5 ans; (premier choix pour la majorité des patientes)
  • Tamoxifène ×2-3 ans suivi d’un inhibiteur de l’aromatase (anastrozole, exemestane ou letrozole) pour un total de 5-8 ans de traitement endocrinien;
  • Tamoxifène ×5 ans (voir discussion ci-bas);

Discussion

Le choix du traitement endocrinien optimal chez les patientes ménopausées est largement basé sur une méta-analyse du groupe EBCTCG de 2015 16. On retient de cette étude qu’il y a une diminution de la mortalité toute cause (Δ 2,7% à 10 ans, RR=0,89) et de la mortalité par cancer du sein (Δ 2,1% à 10 ans; RR=0,85) statistiquement significative entre les groupes ayant reçu un inhibiteur de l’aromatase pour 5 ans comparativement à traitement de tamoxifène seul pour 5 ans. La diminution des récidives est toutefois significative uniquement durant la période d’exposition au traitement. De manière notable, il y avait moins de cancer de l’endomètre (RR=0,33), mais plus de fracture osseuse (RR=1,42) avec l’utilisation des inhibiteurs de l’aromatase comparativement au tamoxifène.

 

Cette méta-analyse évaluait également l’utilisation de l’inhibiteur de l’aromatase de manière séquentielle avec le tamoxifène pour un total de 5 ans. Bien qu’une tendance semble favoriser l’utilisation de l’inhibiteur de l’aromatase seul, les bénéfices de survie ne sont pas statistiquement significatifs.

 

Une étude prospective de phase III du groupe collaboratif BIG 1-98 17 a randomisé les patientes entre 4 groupes, soit une monothérapie de tamoxifène, une monothérapie de letrozole ou une utilisation séquentielle de tamoxifène suivi de letrozole ou l’inverse. Dans cette étude, les trois bras qui comportaient le letrozole avaient des résultats relativement similaires et un signal non significatif tendait à favoriser ces régimes par rapport à la monothérapie de tamoxifène.

 

Différences absolues observées dans une méta-analyse d’un inhibiteur de l’aromatase pour 5 ans vs. tamoxifène pour 5 ans 16

À 10 ans :

Tamoxifène seul

IA 5 ans

Différence absolue

Récidive

22,7%

19,1%

3,6%

p<0,00001

Décès toute cause

24,0%

21,3%

2,7%

p=0,01

 

Différences absolues observées dans une méta-analyse de tamoxifène 2-3 ans puis inhibiteur de l’aromatase pour un total de 5 ans vs. tamoxifène seul pour 5 ans 16

À 10 ans

Tamoxifène 5 ans

Tamoxifène ×2-3 ans

IA total 5 ans

Différence absolue

Récidive

19,0%

17,0%

2,0%

p=0,0001

Décès toute cause

17,5%

14,6%

2,9%

p=0,0002

 

Différences absolues observées dans une méta-analyse d’un inhibiteur de l’aromatase pour 5 ans vs. tamoxifène pour 2-3 ans puis IA pour un total de 5 ans 16

À 7 ans

Inhibiteur de l’aromatase 5 ans

Tamoxifène ×2-3 ans

IA total 5 ans

Différence absolue

Récidive

13,8%

14,5%

0,7%

p=0,045

Décès toute cause

13,6%

14,5%

0,9%

p=0,46

 

Ainsi, les inhibiteurs de l’aromatase pour 5 ans devraient être privilégiés pour les patientes avec un haut risque de récidive et en absence de comorbidité. À l’inverse, une patiente ayant un cancer de meilleur pronostic et une ostéoporose pourrait bénéficier d’une thérapie séquentielle ou de tamoxifène seul (dans certains cas particuliers).

Pourquoi donner un traitement endocrinien prolongé pour certaines patientes ?

Le cancer du sein hormonosensible a une histoire naturelle qui peut être longue.

 

  • 50% des récidives (locales, régionales, controlatérales et à distance) surviennent 5 ans après le diagnostic.
  • Le taux de récidive annuel des années 5-20 après le diagnostic chez les patientes qui ont reçu 5 ans de tamoxifène et/ou d’inhibiteur de l’aromatase (dans la méta-analyse, 62,7% tamoxifène seul, 17,2% inhibiteur de l’aromatase seul et 19,7% combinaison-séquence de tamoxifène et inhibiteur de l’aromatase) est d’environ 18 :
    • 2%-4%/année pour les patientes avec ganglions positifs et T1-T2→
    • 0,5%-1,5%/année pour celles avec ganglions négatifs et T1-T2

 

Après 5 ans de traitement endocrinien, on doit considérer un traitement endocrinien prolongé pour certaines patientes. Les patientes qui en bénéficient le plus sont celles avec un risque plus élevé de récidive, par exemple celles avec une atteinte ganglionnaire et celles ayant reçu 5 ans de tamoxifène initialement.

 

  • Si tamoxifène 5 ans: rien vs inhibiteur de l’aromatase 5 ans vs tamoxifène 5 ans.
  • Si inhibiteur de l’aromatase ×5 ans : rien vs 2 ou 5 ans supplémentaires avec un inhibiteur de l’aromatase chez les patientes à haut risque;
  • Si tamoxifène ×2 ans suivis d’inhibiteur de l’aromatase ×3 ans : inhibiteur de l’aromatase pour 2-5 ans supplémentaires si à haut risque et traitement bien toléré;

 

À noter que le traitement doit être individualisé selon le risque de récidive, les comorbidités et la tolérance des patientes au traitement endocrinien.

 

  • Des données sur le traitement endocrinien adjuvant prolongé ont été publiées dans les dernières années et un guide de pratique a été publié par l’ASCO en 2018 9,19. Ce guide de pratique recommande que les femmes avec un cancer du sein et des ganglions positifs reçoivent un traitement endocrinien prolongé jusqu’à un total de 10 ans, incluant un inhibiteur de l’aromatase, et que les femmes avec un cancer sans atteinte ganglionnaire devraient considérer la thérapie prolongée selon les autres facteurs pronostiques. Les auteurs reconnaissent que le bénéfice absolu est modeste et que l’approche doit être individualisée. Le tableau en appendice résumé les essais cliniques avec les résultats principaux.

 

En décembre 2018 au congrès du San Antonio Breast Cancer Symposium, le groupe de l’EBCTCG a présenté une méta-analyse 20: chez les patientes qui avaient reçues 5 ans d’un inhibiteur de l’aromatase et qui ont reçu 5 ans d’inhibiteur de l’aromatase supplémentaire vs non à 5 ans de la randomisation,

  • Récidive 6,6% vs 7,9% (gain 1,2%, p=0,02),
  • Récidive à distance 4,4% vs 4,7% (gain 0,3%, p=0,09)
  • Mortalité par cancer du sein 2,7% vs 2,4% (perte de 0,3%, p=0,97).

 

Il est à noter que des récidives et des décès dus au cancer du sein peuvent survenir même après les traitements endocriniens, peu importe les stades T ou N 18. Ainsi, les traitements après 5 ans doivent balancer les risques de récidive, la qualité de vie (effets secondaires), et les risques (embolie pulmonaire, ostéoporose, et cancers utérins). La thérapie prolongée avec un inhibiteur de l’aromatase augmente les risques d’ostéoporose et de fractures 19,20. Il est à noter aussi qu’aucune des études étudiant l’extension de 5 ans avec un inhibiteur de l’aromatase après 5 ans de traitement incluant déjà un inhibiteur de l’aromatase n’a démontré un avantage de survie.

Outils d’aide à la décision pour la thérapie prolongée

Les recommandations de l’ASCO de 2022 sur l’utilisation des biomarqueurs en cancer du sein localisé suggèrent que :

  • Chez les patientes N0 et sans récidive après 5 ans d’une thérapie endocrinienne, les évidences sont insuffisantes pour utiliser les tests Oncotype DX, EndoPredict, Prosigna, Ki67 ou IHC4.
  • Le Breast Cancer Index pourrait être utilisé mais n’est pas disponible au Québec
  • Le « Clinical Treatment Score post 5-yesr-CTS5 » peut calculer le risque de récidive entre 5 et 10 ans chez les patientes qui ont complété 5 ans de traitement endocrinien et qui sont ménopausées.

https://cts5-calculator.com/

Particularité tamoxifène

Le tamoxifène est associé à une augmentation du risque de cancer de l’endomètre et de maladies thromboemboliques veineuses-embolies pulmonaires. Idéalement, le tamoxifène (mais pas les inhibiteurs de l’aromatase) doit être arrêté 1 mois avant les chirurgies majeures pour diminuer le risque de thrombose veineuse. Pour les femmes qui font un long voyage en avion (environ plus de 6 heures), les patientes doivent être avisées du risque de thrombose veineuse et il est recommandé de bien s’hydrater, de s’assoir dans un siège côté allée, de se lever souvent et de bouger les mollets. Des bas anti-embolies de 15-30 mmHg peuvent être utilisés 21-23. Il n’est pas recommandé d’utiliser de l’aspirine. Il n’est pas non plus recommandé d’utiliser de l’héparine prophylactique à moins d’un cas particulier (par exemple, si plusieurs facteurs de risque de maladie thromboembolique sont présents ou une patiente qui serait sous tamoxifène avec une histoire de thromboembolie et non-anticoagulée). Il n’est pas recommandé de cesser le tamoxifène ou les inhibiteurs de l’aromatase pour la plupart des situations de voyage en avion. Dans les cas particuliers de longs voyages ou s’il y a d’autres facteurs de risque ajoutés, une discussion au cas par cas est requise.

 

Il est à noter que la littérature concernant les impacts cliniques négatifs sur l’utilisation concomitante de tamoxifène et d’inhibiteur du CYP2D6 ne montre pas tous un lien clair. Le Cancer Care Ontario suggère d’éviter les inhibiteurs puissants du CYP2D6 (par exemple, fluoxétine, paroxétine et buproprion) en présence de tamoxifène ou de considérer une autre option 24. Ils appellent à la prudence avec les inhibiteurs modérés du CYP2D6 (par exemple, duloxétine).

Particularité des inhibiteurs de l’aromatase (bilan lipidique)

Comparé au tamoxifène, les inhibiteurs de l’aromatase sont associés à une légère augmentation des problèmes cardiovasculaires 25 : cela pourrait être dû à un effet protecteur du tamoxifène auquel les inhibiteurs de l’aromatase ont été comparé ou à un effet indépendant. Dans la méta-analyse EBCTCG qui comparait le tamoxifène aux inhibiteurs de l’aromatase, la mortalité non-reliée au cancer du sein était similaire 16.

Une augmentation des taux de cholestérol ou de triglycérides peut survenir quand un inhibiteur de l’aromatase est débuté. Un bilan lipidique peut être fait, si indiqué (recommandation du www.bccancer.bc.ca).

Chimiothérapie adjuvante

Dans quel cas une chimiothérapie adjuvante est-elle indiquée?

Le bénéfice de la chimiothérapie est variable. La prescription d’une chimiothérapie est donc à moduler selon les risques et bénéfices. La décision doit tenir compte de plusieurs facteurs pathologiques tels l’atteinte ganglionnaire, la taille de la tumeur, le grade, et l’envahissement vasculaire, ainsi que des facteurs reliés à la patiente elle-même, soient l’espérance de vie, les comorbidités et la signature génique lorsqu’indiquée.

 

De manière générale, une chimiothérapie est indiquée chez les patientes avec une atteinte ganglionnaire extensive (≥N2) tandis qu’elle ne l’est pas pour les petites tumeurs sans atteinte ganglionnaire (≤T1aN0). Entre ces deux stades subsiste une zone grise avec laquelle la signature génique guide la prise en charge.

Signature génique

Les signatures géniques recherchent un panel de mutation génétique et d’expression de gènes sur le tissu tumoral afin de quantifier le risque de récidive (pronostic) de même que le risque de bénéficier ou non d’un traitement adjuvant (prédictif). Parmi les nombreux tests existants, deux sont accessible au Québec :

 

Prosigna

  • Validation dans une population de patientes ménopausées qui n’ont pas reçues de chimiothérapie
  • Donne un risque de récidive à distance en 3 catégories: faible, intermédiaire et élevé
  • Recommandation ASCO 2022: Patientes ménopausées ou âge plus de 50 ans, N0: « intermediate quality of evidence-moderate strength of recommendation » 26.
  • Actuellement disponible au Québec pour patiente ménopausées N0. Doit être discuté en clinique des tumeurs. Non discuté dans l’algorithme de prise en charge du cancer du sein de INESSS.

 

Oncotype DX

  • Recommandations ASCO 2022:
    • N0: préménopausées ou ménopausées: « high quality of evidence-strong strength of recommendation ».
    • N1 (1 à 3 ganglions +): Ménopausées : « high quality of evidence-strong strength of recommendation ».
  • Test utilisé dans les études TAILORx et RxPONDER. Test pronostic et prédictif du bénéfice ou non de la chimiothérapie.

 

Critères de remboursement :

Vu le coût important du test, nous sommes d’avis, tout comme l’INESSS, qu’une discussion par rapport à la chimiothérapie avec la patiente doit précéder la demande du test. En effet, une patiente chez qui aucun traitement de chimiothérapie ne serait administré même en présence d’un score de récurrence élevé ne devrait pas se faire offrir le test (par exemple, refus de la patiente, comorbidités trop importantes, absence d’indication clinique (ex. lobulaire chez patiente âgée). Également, une patiente avec plusieurs facteurs cliniques de haut risque chez qui, après concertation en équipe, une chimiothérapie serait proposée même en présence d’un score faible ne devrait également pas se faire offrir le test puisque le résultat de celui-ci ne modifierait pas la conduite.

 

La plus récente publication officielle de l’INESSS concernant l’Oncotype DX antédate les plus récentes études TAILORx et RxPONDER 27. Les critères d’utilisation suggérés dans cette publication, résumés ci-bas, balisaient le contexte clinique où le test n’apportait une valeur ajoutée uniquement « dans certaines circonstances où la prise de décision clinique est difficile » en dépit d’étude qui confirmait un bénéfice clinique à modifier le traitement selon le score de récurrence.

 

Aucune publication officielle n’a modifié ces critères depuis la confirmation de l’utilité prédictive du test. En pratique, nous sommes d’avis que de se fier aux critères d’inclusions et d’exclusion des études après discussion éclairée avec la patiente est adéquat. Voici ces critères :

  • T1b à T2 inclusivement sans atteinte ganglionnaire, pré ou post ménopausées (voir tableau).
  • Patientes ménopausées avec atteinte de ≤3 ganglions (N1)
    • Aucun critère de taille tumorale dans RxPONDER autre que ne doit pas être inflammatoire. Cependant, aucun T4 rapporté dans les données.

 

Dans le cas particulier des T3N0, ceux-ci n’étaient pas inclus dans l’étude TAILORx. Ceci-dit, les guidelines de ASCO 2022 et du NCCN ne distinguent pas le stade T pour l’Oncotype DX mais seulement le N. Nous croyons donc qu’il est raisonnable de faire Oncotype DX dans les T3N0.

 

Critères protocole TAILORx :

Inclusion des femmes 18-75 ans, RH+ / HER2 et sans atteinte ganglionnaire (N0)

Stade T

Critères supplémentaires

pT1b

Grade nucléaire intermédiaire ou élevé

Grade histologique intermédiaire ou élevé

Envahissement lymphovasculaire

pT1c à pT2

Aucun

 

Critères officiels de l’INESSS pour guider l’utilisation du test Oncotype DX pour patient N0 ou N1mic*

Stade T

Grade histologique

Critères supplémentaires

pT1b

2

RH faiblement exprimé (E<80% ou P<20%) ou jeune âge (≤40 ans)

3

 

Tout

Grade nucléaire 3

Indice de prolifération élevé

pT1c

1

RH faiblement exprimé (E<80% ou P<20%) ou jeune âge (≤40 ans)

1

Indice de prolifération élevé

2 ou 3

 

pT2

1 ou 2

 

3

Récepteur progestérone fort (≥20%)

* À noter que dans TAILORx, les N1mic étaient exclus.

** INESSS suggère de rendre non-admissible les femmes ménopausées atteintes d’une carcinome lobulaire classique sans facteur défavorable, les patientes âgées de plus de 80 ans, les patientes atteintes de carcinomes tubulaire ou adénoïde kystique et les patientes qui ne recevront pas de thérapie endocrinienne adjuvante.

 

N.B. : les cancers lobulaires classiques sont ceux qui ne sont PAS pléomorphe.

 

Ces critères, à notre avis, sont encore raisonnables en 2024 et permettent d’appliquer adéquatement les résultats de TAILORx pour le bénéfice de nos patientes.

Patientes avec ganglions négatifs

Certains de ces cancers ont d’emblée un bon pronostic et une chimiothérapie n’est pas recommandée.

  • Tumeur de moins de 0.5 cm (T1a)
  • Tumeurs de moins de 1 cm avec des caractéristiques « luminal A ».    

 

Pour les autres patientes avec ganglions négatifs, la décision est plus difficile. Dans l’étude TAILORx, les patientes RH+/HER2- ayant un cancer du sein sans atteinte ganglionnaire avec un une tumeur T1c à T2 ou T1b et facteurs de haut risque (grade nucléaire ou histologique 2 ou 3 ou LVI) étaient testées pour la signature génique Oncotype DX. Elles étaient éligibles pour randomisation entre chimiothérapie/thérapie endocrinienne vs thérapie endocrinienne seule lorsque le score de récidive était de 11-25. Il en ressort que :

 

  1. Les patientes présentant un score de récidive de moins de 11 (1626 patientes, 15,9% de la cohorte) ont été assignées à une thérapie endocrinienne seule en se fiant aux études déjà publiées lors de l’élaboration de cette signature; en effet, le risque de récidive est faible; ainsi une chimiothérapie n’est pas indiquée. Elles n’étaient pas randomisées dans l’étude TAILORx, mais simplement suivies 28. La publication de Sparano et al. 29 confirme le bon pronostic car la survie sans maladie invasive est de 93,8%, la survie sans récidive à distance de 99,3% et la survie globale est >98% à 5 ans sans chimiothérapie. L’étude Plan B menée en Allemagne a corroboré ces données 30.
  2. Les patientes présentant un score de récidive de plus de 25 n’étaient pas randomisées non plus, mais devaient recevoir une chimiothérapie en plus de traitement endocrinien.
  3. Les patientes présentant un score de récidive entre 11 et 25 inclus (score dit « intermédiaire ») (6711, soit 69% du groupe) une randomisation était faite : une chimiothérapie ou non était ajoutée avant la thérapie endocrinienne. Les résultats démontrent 28 :
    1. Pour celles de plus de 50 ans: aucun avantage à recevoir de la chimiothérapie si le résultat est <25. La survie globale et la survie sans récidive est la même avec ou sans chimiothérapie.
    2. Pour celles de 50 ans et moins, des analyses de sous-groupe ont été réalisées démontrant que si:
  1. Score <15: la thérapie endocrinienne seule était non-inférieure à la chimio-endocrino combinée.
  2. Score de 16 à 20: la chimiothérapie ajoute un bénéfice de 1,6%, environ, pour diminuer les récidives à distance à 9 ans
  • Score de 21-25: la chimiothérapie ajoute un bénéfice de 6,5%, environ, pour les récidives à distance à 9 ans

 

Chez ces patientes de 50 ans et moins, une offre de chimiothérapie est donc à discuter pour les risques intermédiaires. Le Calculateur RSClin peut aider. Ce calculateur (https://online.genomichealth.com/) a été développé pour inclure des critères cliniques dont l’âge ainsi que la taille et le grade de la tumeur en combinaison avec le score Oncotype DX et a montré une meilleure prédictibilité de la récidive que le score de récurrence seul ou les facteurs de risques clinicopathologique seulement (p<0,001)31. L’accès se fait directement sur le portail électronique de l’Oncotype DX.

 

Dans une analyse de rétrospective de registre32 de plus de 285 000 patients pour valider le RSClin, on remarquait une amélioration de la survie à l’utilisation de la chimiothérapie adjuvante chez les patients avec RSClin de risque intermédiaire ou élevé (HR=0,68 et HR=0,66 respectivement). Cette prédictibilité de la réponse à la chimiothérapie était maintenue chez les patients avec un score Oncotype Dx ≤25 (HR=0,66 et HR=0,71, p<0,05). De manière intéressante, il n’y avait pas de bénéfices de survie noté chez les patients avec score de récurrence ≥ 26 et bénéfices faibles RSClin.

 

Survie sans récidive à distance à 5 et 9 ans selon le score de récidive et les traitements chez les patientes de 50 ans et moins. Tableau adaptée d’après l’étude TAILORx 28.

Score

Traitement

À 5 ans (%)33

À 9 ans (%)34

<10

Endocrinien seul

99,7±0,3

98,5±0,8

11-15

Endocrinien seul

98,8±0,6

97,2±1,0

Chimiothérapie + endocrinien

98,5±0,7

98,0±0,8

16-20

Endocrinien seul

98,1±0,7

93,6±1,4

Chimiothérapie + endocrinien

98,9±0,5

95,2±1,3

21-26

Endocrinien seul

93,2±1,7

86,9±2,9

Chimiothérapie + endocrinien

96,4±1,2

93,4±2,3

>26

Chimiothérapie + endocrinien

91,1±1,6

88,7±2,1

 

 

Cas particulier des patientes de moins de 40 ans

Ces patientes représentaient 5% de TAILORX. Une étude de cohorte nous permet d’apprécier l’utilité de l’Oncotype DX dans ce sous-groupe 35. Cette étude de cohorte « Young Women’s Breast Cancer Study », regroupait des patientes de ≤40 ans aux USA et Canada diagnostiquées entre 2006 et 2016. Un total de 577 patientes RH+ HER2-: 509 avec Oncotype DX (189 durant les soins cliniques et 320 sur du tissu en banque).

 

Risque de récurrence

Nombre

Évènements

DRFS 6 ans

% chimiothérapie

RS < 11

33

2

94,4

21,2

RS 11-25

195

8

96,9

44,1

RS plus de 25

72

13

85,1

91,7

DRFS = Distant relapse-free survival

 

Patientes N0, RS 11-25

Chimiothérapie

n

Évènements

DRFS 6 ans

Non

109

6

96,7%

Oui

86

2

97,3%

 



Patientes avec atteinte ganglionnaire

Pour celles ayant 4 ganglions positifs ou plus

 

Tous les consensus (ASCO 9, St-Gallen 10,11) et les études démontrent que les patientes aptes à recevoir une chimiothérapie devraient se voir l’offrir même si le cancer est un luminal A ou un lobulaire.

 

Pour les atteintes N1 (1 à 3 ganglions)

 

Jusqu’à tout récemment, la chimiothérapie était un standard de pratique pour toutes les patientes avec atteinte ganglionnaire. Cependant, l’étude RxPONDER qui a évalué le rôle de la signature génique Oncotype DX chez 5018 patientes avec atteinte ganglionnaire N1 et une tumeur de moins de 5 cm (≤T3) a changé cette conduite. Dans cette étude, environ 10% des patientes avaient un grade 3 et 9% avaient 3 ganglions atteints. Environ 50% avaient reçu une chimiothérapie TC et 50% une chimiothérapie à base d’anthracyclines. RxPONDER n’est pas parvenu à démontrer la supériorité de la chimiothérapie adjuvante chez les patientes ménopausées avec un score de récurrence de ≤25. Une thérapie endocrinienne seule serait donc un choix à favoriser chez ces patientes.

 

Voici les résultats de survie sans récidive à 5 ans obtenus :

Oncotype DX recurrence score

Pré-ménopausées

Ménopausées

CET

(%)

ET

(%)

Δ

HR

CET (%)

ET (%)

Δ

HR

≤10

96,6

92,4

4,2

0,47 NSS

92,7

92,7

0,0

0,72 NSS

11 à 15

95,5

93,3

2,2

0,68 NSS

93,5

93,5

0,0

1,30 NSS

16 à 20

91,5

83,8

7,7

0,57 SS

93,2

90,8

2,4

0,91 NSS

21 à 25

92,4

85,2

7,2

0,63 NSS

84,8

93,2

-8,4

1,13 NSS

≤25

93,9

89

4,9

0,60 [0,43-0,83]

91,3

91,9

-0,6

1,02 [0,82-1,26]

CET = thérapie chemo-endocrine

ET = thérapie endocrine

 

On retient donc de cette étude que chez les patientes non-ménopausées, l’utilisation du test génique est futile puisque toutes les patientes bénéficient d’une chimiothérapie adjuvante. En contrepartie, la supériorité de la chimiothérapie n’a pas été démontrée supérieure à la thérapie endocrinienne seule dans tous les sous-groupes de patientes ménopausées. Une controverse existe à savoir si le bénéfice de la chimiothérapie chez les patientes pré-ménopausées est via une ménopause prématurée induite par la chimiothérapie ou par l’effet cytotoxique. Ainsi, une étude clinique, « OFSET », est en cours pour répondre à cette question (NCT05879926).

Quel traitement de chimiothérapie choisir?

La place des anthracyclines est questionnée dans les dernières années. En effet, les anthracyclines sont associées à un risque de leucémie et d’insuffisance cardiaque 36. Les récents guidelines de cardio-oncologie 37 recommandent une mesure de la fraction d’éjection de base et une dans l’année suivant la fin des anthracyclines.

 

La méta-analyse du EBCTCG publiée en 2019 démontre que de prescrire une chimiothérapie administrée plus intensément (dose-dense) entraine une réduction en valeur absolue du risque de récidive d’un cancer du sein à 10 ans de 4,3% et une réduction du risque d’en mourir de 2,8% sans augmentation de la mortalité secondaire à d’autres causes 38. Cette réduction est vue et significative autant chez les patients avec tumeur triple négative que chez celles avec récepteurs hormonaux positifs; même si cette réduction de récidive est proportionnelle dans ces 2 sous-groupes, la diminution absolue de la récidive à 10 ans, est plus importante chez les patientes avec RH- que RH+ (3,7% vs 3,1%), mais reste significative aussi dans ce sous-groupe.

 

Toutefois, une récente méta-analyse du groupe EBCTCG publiée en 2023 remet en perspective le rôle de l’anthracycline. Voici ce qu’on retient de ces données :

  • EBCTCG 202339
    • Diminution du risque relatif de récidive de 14% de manière générale à l’ajout d’une anthracycline (HR=0,86; p=0,0004)
    • Diminution plus marquée dans le sous-groupe taxanes-anthracyclines combines (TAC) vs 6 TC à dose équivalente de taxane →
      • ↓ absolue de la récidive de 8,7% à 10 ans (HR=0,58; P<0,0001)
      • ↓ absolue de la mortalité de 4,2% à 10 ans (HR=0,65; P=0,0034)
    • Diminution moins marquée pour la comparaison séquence anthracyclines-taxanes vs taxanes (6 TC):
      • ↓ absolue de la récidive de 0,5% à 10 ans (HR=0,94; P=0,30)
      • ↓ absolue de la mortalité de 0,2% à 10 ans (HR=0,92; P=0,34)
    • Aucune augmentation significative de la mortalité par cause cardiovasculaire, mais ↑ du risque de leucémie myéloïde aigue avec NNH à 700.

 

Dans les analyses de sous-groupes, bénéfices présents dans tous les sous-groupes (N0 ou N+, ER+ ou ER-, cancer canalaire vs lobulaire).

 

Deux études nous aident également dans le contexte des patientes RH+ HER2- : ABC et PLAN B.

  • PLAN B 40
    • 3198 patientes à haut risque (pN+ ou pN0 haut risque) étaient randomisées à un régime sans anthracycline (TC × 6) ou à un régime standard (EC × 4 + T × 4) (T = docetaxel 100 mg/m2).
      • La non-infériorité était atteinte dans cette étude avec une survie et une survie sans récidive quasiment égale entre les deux groupes.
      • Aucun sous-groupe ne semblait être discordant, incluant les patientes N0 et le sous-groupe avec un score de récurrence Oncotype DX plus de 25.
    • ABC trials 41,42
      • Combinaison de trois études cliniques ultimement, visait à montrer la non-infériorité d’un régime sans anthracycline (TC × 6) en cancer du sein HER2 négatif. Analyse arrêtée précocement pour futilité: le HR=1,202 global excédait le seuil de non-infériorité de 1,18.
        • Dans les analyses de sous-groupes non planifiées, les patientes HR+ et N0 était le seul sous-groupe dont la non-infériorité était quasiment atteinte (seuil fixé à 1,18 et HR pour récidive dans ce sous- groupe à 0,69 [0,39-1,19])
      • Une plus récente publication avec un follow-up plus long confirme ce lien 43.

 

On retient que pour une patiente à risque élevé, les régimes à base d’anthracyclines sont suggérés alors que pour les patientes avec un risque plus faible, un régime de type TC × 4 est jugé raisonnable. Dans certaines études 6 cycles de TC étaient utilisés mais il n’y a pas eu de comparaison entre 4 et 6 cycles de TC. Le choix dépend donc du risque de la patiente et de la tolérance au traitement. Dans le guide du NCCN on ne mentionne pas le nombre de cycle alors que dans Up-to-date on parle de 4 cycles.

 

Pour certaines patientes, AC × 4 est aussi une option valable s’il est jugé que le TC × 4 peut être trop toxique chez certaines. Également, le CMF est mis dans le NCCN et dans Up-to-date comme une possibilité pour certaines situations (CMF × 6 = AC × 4).

 

Chez les patientes avec atteinte ganglionnaire, en général, nous favorisons des protocoles de chimiothérapie incluant anthracyclines et taxanes à moins de contre-indication, pour une durée de 18 à 24 semaines selon les protocoles :

 

  • AC × 4 DD et paclitaxel DD q 2 semaines × 4
  • AC × 4 DD et paclitaxel hebdomadaire × 12
  • FEC-D (5-FU, épirubicine, cyclophosphamide aux 3 semaines × 3, puis docetaxel aux 3 semaines × 3).
  • AC × 4 q 3 semaines puis paclitaxel hebdomadaire × 12
  • AC × 4 puis docetaxel aux 3 semaines × 4
  • TC × 4 à 6 si contrindication aux anthracyclines 38

Pour les patientes sans atteinte ganglionnaire, un régime sans anthracycline tel TC × 4 est jugé adéquat dans la pratique actuelle et c’est actuellement la conduite recommandée à la CMS et se base surtout sur les données des cohortes américaine ABC et allemande PLAN B qui tendent à montrer une efficacité relativement similaire entre les régimes avec et sans anthracycline. Pour certaines patientes AC × 4 est aussi une option valable s’il est jugé que le TC × 4 peut être trop toxique chez certaines. Pour les cas à plus haut risque, d’autres chimiothérapies plus agressives telles TC × 6 ou anthracyclines-taxane peuvent être considérées 39-42.



Dans quelle circonstances un traitement néoadjuvant peut être considéré?

Un traitement néoadjuvant de type chimiothérapie ne devrait être donné que si ce traitement serait également indiqué en post-opératoire. Si cette certitude n’y est pas et que la tumeur est opérable d’emblée, on devrait s’abstenir de donner un tel traitement et débuter d’emblée par une chirurgie.

 

Dans le cas des tumeurs hormono-sensible et HER2 négative, le taux de réponse prévisible possible doit être pris en compte lors de la discussion avec la patiente pour prise de décision. Dans plusieurs études, le taux de rémission pathologique complète à la suite d’une chimiothérapie pour une tumeur luminale A est de moins de 1% et pour une luminale B de moins de 10%-15%. Cependant, une réponse, sans être complète pathologiquement, peut-être suffisante cliniquement afin de rendre opérable une patiente ou encore éviter une mastectomie totale et permettre un traitement conservateur. Ainsi, un taux de réponse clinique (partielle) peut atteindre près de 40% pour ces types de tumeurs et une telle thérapie néoadjuvante pourrait être appropriée dans les exemples mentionnés précédemment.

 

En revanche, si la tumeur est opérable dès le départ, et que le but souhaité est de permettre une omission de la dissection axillaire en ciblant une réponse pathologique complète à l’aisselle, celle-ci est fort peu probable et il devient alors peu utile de donner une chimiothérapie néoadjuvante dans ce seul but.

 

De plus, avec les données récentes de l’étude RxPONDER mentionnée précédemment, il faudra avoir une quasi-certitude qu’une chimiothérapie serait vraiment indiquée en post-op pour la prescrire en préopératoire. Notons également qu’il n’y a actuellement aucun consensus et aucune ligne de conduite qui approuve ou recommande un Oncotype DX en néoadjuvant. Il faut donc prendre la décision selon les données cliniques et les caractéristiques pathologiques préopératoires.

 

En résumé, les indications de traitement néoadjuvant par chimiothérapie sont plus restreintes dans ce sous-type de cancer :

  • Rendre opérable une patiente qui ne l’est pas que ce soit au niveau mammaire ou axillaire.
  • Permettre possiblement un traitement conservateur chez une patiente qui le désirerait alors que la tumeur requerrait autrement une mastectomie totale à condition d’avoir une tumeur d’allure chimio-sensible (ex. grade plus élevé).



Comment approcher la chimiothérapie adjuvante en cancer lobulaire?

Entre 10%-15% des cancers luminaux.

 

Ce cancer serait moins sensible à la chimiothérapie 43,44, sauf dans les cas peu fréquents pour lesquels ils ont aussi la caractéristique d’être triple négatifs ou HER2+. Dans ces cas rares, la chimiothérapie néoadjuvante ou adjuvante serait indiquée (voir les lignes directrices appropriés).

 

Malgré tout, il n’y a pas de guide de pratique spécifiques pour les cancers lobulaires.

 

Pour les cancers avec ganglions négatifs, la prescription d’une signature génique est limitée aux tumeurs de type lobulaire non classique ou avec des caractéristiques précises de taille. Voir ci-haut les indications de prescription de l’Oncotype DX selon les critères de l’INESSS.

 

Pour ceux avec ganglions positifs, l’utilisation du test génique Oncotype DX devrait aussi être proposée aux patientes ménopausées avec un cancer lobulaire. En effet, la population de RxPONDER comprenait 13,7% de cancer lobulaire en plus de 5,6% de tumeur mixte canalaire/lobulaire.

 

Pour les cancers ayant plus de 3 ganglions atteints, les consensus sont de donner une chimiothérapie adjuvante vu la charge tumorale élevée 45 comme pour les autres types de tumeurs chez les patientes éligibles à la chimiothérapie. Les méta-analyses de l’EBCTCG du dose-dense et des anthracyclines montrent des bénéfices dans les sous-groupes lobulaires autant que canalaires.



Traitement néoadjuvant chez les patientes avec cancer lobulaires

Le raisonnement et les indications sont les mêmes que pour les cancers canalaires infiltrants. Cependant, plusieurs études rétrospectives semblent démontrer un taux de réponse moindre à la chimiothérapie néoadjuvante que pour un cancer canalaire infiltrant. Encore ici, il n’y a aucune étude randomisée sur ce sujet. Une étude rétrospective de cohorte basée sur les données SEER (USA) démontre que plus de 92% des patientes avec un cancer lobulaire sont traitées d’abord par chirurgie. Moins de 4% ont reçu un traitement néoadjuvant de type chimiothérapie et un peu plus de 2% auront reçu un traitement néo-endocrinien 46. Devraient probablement être réservé aux patientes inopérables.

Inhibiteurs du CDK4/6

Les inhibiteurs du CDK 4/6 ont montré récemment une diminution du risque de récidive. Cependant, ces thérapies sont associées à des effets secondaires et le besoin d’un suivi plus étroit :  la décision de traitement doit donc prise au cas par cas chez les patientes qui y sont éligibles.

 

Trois inhibiteurs CDK 4/6 ont été étudié en adjuvant, cancer RH+ HER2-.

  • Palbociclib: Étude PALLAS, 2 ans de palbociclib vs pas de palbociclib en adjuvant. Étude négative 47.
  • Abemaciclib: Essai clinique MonarchE, randomisation à 2 ans d’abemaciclib vs pas d’abemaciclib 48 en plus de la thérapie endocrinienne.
  • Critères d’inclusions :
    • ≥4 ganglions (N2)
    • 1 à 3 ganglions et ≥1 critères suivants :
      • Taille ≥5 cm
      • Grade 3
      • Ki-67 ≥20%

 

L’un des objectifs secondaires de l’étude visait à clarifier le rôle du Ki-67 dans l’efficacité de l’abemaciclib. La cohorte 2 de l’étude comprend des patients pour qui seul le critère du Ki67 était rencontré. Cette cohorte ne comprend que 9% de la population globale et les données ne sont pas encore assez mature pour tirer des conclusions. Par ailleurs, il ne semble pas avoir de différence de bénéfice d’IDFS importante en fonction du Ki67 (low [<20] ou high [≥20]) lorsque les autres critères de haut risque étaient rencontrés bien que le pronostic soit meilleur en présence d’un Ki67 (low [<20]).

 

Actuellement, le remboursement au Québec nécessite un Ki67 ≥20%. Ce critère devrait être éliminé prochainement puisque l’approbation santé canada reflète plutôt les critères de l’étude MonarchE.

 

IDFS

Abemaciclib

Contrôle

Différence

 

Population globale

85,8%

79,4%

6,4%

HR=0,66

p<0,0001

Sous-groupe Ki67 high (≥20%) Cohorte 1

83,6%

74,7%

8,9%

HR=0,62

p<0,0001

 

Sous-groupe Ki67 low (<20%) Cohorte 1

 

88,8%

82,4%

6,4%

HR=0,62

p=0,0004

 

 Bien qu’aucun bénéfice de survie n’ait été démontré, les analyses de survie ne sont pas matures.

 

Outre les effets secondaires connues de l’abemaciclib (ex. diarrhée), notons une augmentation des thromboembolies (embolies pulmonaires ou thromboses veineuses profondes) : 2,3% groupe abemaciclib et 0,5% groupe thérapie endocrinienne seule 48. Aussi, la maladie pulmonaire interstitielle était de 2,7% dans le groupe abemaciclib et 1,2% dans le groupe thérapie endocrinienne seule

 

Ribociclib: L’étude NATALEE 49 est un essai clinique qui randomisait les patientes à 3 ans de ribociclib vs pas de ribociclib en plus de la thérapie endocrinienne.

 

Les critères d’inclusions étaient:

  • Stade III
  • Stade IIB (=T2N1 ou T3N0)
  • Stade IIA (T1N1 ou T2N0) si:
    • N1
    • N0 et grade 3 ou grade 2 et (Ki-67 ≥ 20%, Oncotype ≥ 25 ou Prosigna / MammaPrint / EndoPredict haut risque)

 

IDFS à 3 ans

Ribociclib

Contrôle

Différence

 

Population globale

90,4%

87,1%

3,3%

p=0,003

 

Thérapie non reconnue par Santé Canada actuellement ni remboursée.

Inhibiteur du PARP

Chez les patientes porteuses d’une mutation BRCA, l’utilisation de l’olaparib pour 1 an a montré un bénéfice de survie globale et de survie sans récidive invasive dans l’étude OlympiA 50. En effet, il y avait un bénéfice de 3,4% de survie globale à 4 ans en absolu (HR=0,63) et une diminution de 7,3% de risque de récidive invasive ou de décès à 4 ans avec l’utilisation de l’olaparib (HR=0,68; p=0,009). Pour les patientes RH+, elles devaient avoir soit avec une atteinte de ≥4 ganglions ou soit avoir reçu une chimiothérapie néoadjuvante sans réponse pathologique complète et un (score CPS+EG ≥3 indépendamment du nombre de ganglions atteints. Cette étude comportait un peu moins de 20% de patientes positives aux récepteurs hormonaux.

 

Score CPS&EG. Se calcule en additionnant les scores du stade clinique, stade pathologique, statut des récepteurs, et le grade nucléaire.

Caractéristique

Points

Stade clinique (AJCC)

I

0

IIA

0

IIB

1

IIIA

1

IIIB

2

IIIC

2

Stade pathologique (AJCC)

0

0

I

0

IIA

1

IIB

1

IIIA

1

IIIB

1

IIIC

2

Statut des récepteurs

Récepteurs estrogène négatifs

1

Grade nucléaire

Grade nucléaire 3

1

 

Agents modulant la résorption osseuse

Santé osseuse

Pour les patientes recevant un inhibiteur de l’aromatase (en association avec gosereline pour les pré ménopausées), la préservation de la santé osseuse est importante en raison du risque d’ostéoporose induite par le traitement endocrinien. Chez les patientes ménopausées, le tamoxifène est associé à une préservation ou une légère augmentation de la densité osseuse alors que chez les patientes pré-ménopausées, il est associé à une diminution de la densité osseuse (particulièrement dans la colonne lombaire lors de la mesure) 51. Les patientes devraient demeurer physiquement actives et prendre un supplément de calcium et de vitamine D. De plus une étude initiale de la densité osseuse par ostéodensitométrie devrait être faite et répété selon les résultats initiaux de la densité osseuse 52. L’utilisation d’un bisphosphonate pour prévenir ou traiter l’ostéoporose peut être indiqué ou même un changement pour le tamoxifène selon l’index thérapeutique et la discussion avec la patiente 53.

Réduction du risque de récidive

 

L’utilisation des bisphosphonates (acide zolédronique ou clodronate per os) dans le but de réduire le risque de récidive de cancer du sein a été étudié. La méta-analyse de 2015 de l’EBCTCG montre un certain avantage pour diminuer les récidives et la mortalité par cancer du sein à 10 ans (14,7% vs 18%, HR=0.82) chez les patientes ménopausées avec cancer du sein récepteurs hormonaux positifs 54,55. Le denosumab n’a pas d’impact sur la mortalité par cancer du sein pour ces patientes 56. Les potentiels effets secondaires (risque d’ostéonécrose de la mâchoire d’environ 1%) et la difficulté de l’accès à ces molécules pour cette indication peuvent être des facteurs limitants puisque ces 2 molécules ne sont pas approuvées par Santé Canada pour cette indication.

Annexe 1 – Tableau résumé des principales études phares pour la thérapie endocrienne prolongée

 

ÉTUDE

Récidive/DFS

Mortalité par cancer du sein

Survie globale

Tamoxifène 5 ans après 5 ans de tamoxifène (donc total de 10 ans)

 

 

 

ATLAS 57

Ganglions + : 47%

Récidive :

10 ans :

13,1% (tamoxifène 10 ans) vs 14,5% (tamoxifène 5 ans)

Différence

10 ans : 1,4%

15 ans :

21,4% vs 25,1%

Différence

15 ans : 3,7%, p<0.05

 

10 ans :

5,8 vs, 6,0

Différence

10 ans : 0,2%

15 ans :

12,2 vs 15,0

Différence

15 ans 2,8%

P<0.05

Significatif

aTTOM 58

 

Diminution 10 ans vs, 5 ans, p = s

Oui, p=0,05

p=0,1

IA après 5 ans de tamoxifène

 

 

 

Ma.17 59

letrozole 5 ans ou placebo

5187 femmes

Ganglions + : 46% 60

 

 

DFS 4 ans

Letrozole 93%

Placebo 87%

Différence 6%

P<0.05

 

DFS 64 mois ajuste pour cross-over:

HR=0,52, p<0,001

 

 

 

 

 

OS 64 mois ajuste pour cross-over:

HR=0,61 p<0,001

OS 4 ans

Letrozole 96%

Placebo 94%

 

Différence 2%

p>0.05

 

 

NSABP b.33 61

exemestane ou placebo 5 ans

1598 femmes

Ganglions + : 48%

DFS 30 mois

Exemestane 91%

Placebo 89%

Différence 2%

HR=0,68

p=0,07

 

 

abcsg 6A 62

anastrozole ×3 ans ou non

856 patientes

Ganglions + : 32,6%

Récidive à 5 ans

Anastrozole 7,1%

Pas d’anastrozole 11,8%

Différence = 4,7% 1,4%

HR=0,62, p=0,03

 

 

Décès

Anastrozole 10,3%

Pas d’anastrozole 11,7%

Différence =

HR=0,89

p=0,57

Extension IA après 5 ans tx incluant un IA

 

 

 

MA.17R 63

 

Letrozole ou placebo pour 5 ans après 5 ans d’un IA (certaines avaient aussi eu 5 ans de tamoxifène avant)

1918 femmes

 

Ganglions +:51,4%

 

 

DFS à 5 ans,

Letrozole 95%

Placebo: 91%

Différence: 4%

HR=0,66

p=0,01

 

Letrozole: 93%

Placebo: 94%

Difference -1%

HR=0,97

p=0,83

 

 

 

NSABP B-42 64

3966 femmes

Letrozole ou placebo pour 5 ans après 5 ans d’un IA ou séquence de tamoxifène et IA pour un total de 5 ans

 

Ganglions + : 42,6%

 

 

 

DFS à 5 ans

Letrozole 84,7%

Placebo: 81,3%

Différence: 3,4%

HR=0,85

p=0,048 = non significatif

 

OS à 5 ans

Letrozole: 91,8

Placebo: 92,3

Difference -0,5%

HR=1,15

p=0,22

 

DATA 65

Anastrozole 3 ans vs 6 ans après 2-3 ans de tamoxifène adjuvant

1660 femmes

67% Ganglions +

 

 

DFS à 5 ans,

Anastrozole 6 ans : 83,1%

Anastrozole 3 ans : 79,4%

Différence : 3,7%

HR=0,79, p=0,07

 

OS à 5 ans

Anastrozole 6 ans 90,8%

Anastrozole 3 ans 90,4%

Différence 0,4%

HR=0,91, p=0,60

Durée ou dosage optimal 5 à 10 ans

 

 

 

IDEAL 66

Letrozole 2,5 vs 5 ans après 5 ans de n’importe quel traitement endocrinien

1824 femmes

Ganglions + : 74,1%

DFS à 5 ans,

Letrozole 2,5 ans : 82,0%

Letrozole 5 ans : 83,4%

Différence 1,4%

p=0,49

 

Letrozole 2,5 ans : 93,5%

Letrozole 5 ans : 92,6%

Différence -0,9%

p=0,79

ABCSG 16 20

Anastrozole 2 ans vs 5 ans après 4 à 6 ans de traitement endocrinien (tamoxifène, IA ou une séquence)

3484 femmes

Ganglions – : 66%

DFS à 10 ans

Anastrozole 2 ans : 71,1%

Anastrozole 5 ans : 70,3%

HR 1,007

Différence : -0,8%

p=0,93

 

OS à 10 ans

Anastrozole 2 ans : 85,3%

Anastrozole 5 ans : 84,9%

HR=1,01

Différence = -0,4%

p=0,95

SOLE 67

Letrozole 5 ans ou letrozole intermittent sur 5 ans

 

4884 femmes, toutes ganglions +

Letrozole intermittent : 85,8%

Letrozole continu : 87,5%

HR 1,08

Différence 1,7%

p=0,31

 

Letrozole intermittent 94,3%

Letrozole continu 93,7%

HR=0,85

Différence -0,6%

p=0,16

 

 

Références

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* Veillez prendre note que le guide suivant a été mis à jour en date du 11/04/2024. N’hésitez pas à consulter des sites références pour vous gardez à jour et assurer l’efficacité de vos suivis.

Guide de pratique de la CMS – Mise à jour 3 février 2021

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